Аутосомно рецессивные болезни примеры. Доминантное и рецессивное наследование. Аутосомно-рецессивный тип наследования заболевания

Аутосомно-рецессивные заболевания проявляются только при гомозиготном носительстве мутантных аллелей. При этом происходит частичная или полная инактивация функции мутантного гена. Одну из мутаций больной ребенок наследует от матери, другую – от отца. В общем случае родители больного, будучи сами здоровы, являются гетерозиготными носителями мутации. Вероятность рождения больного ребенка в такой семье в соответствии с законом Менделя составляет 25%. Девочки и мальчики болеют с одинаковой частотой, при этом рождение больного ребенка совершенно не зависит от возраста родителей, очередности беременности и родов. Часто в одной семье может наблюдаться несколько больных сибсов.

При многих формах аутосомно-рецессивных заболеваний больные в силу тяжести своего состояния не оставляют потомства. Чаще всего больные дети рождаются в браке здоровых родителей, каждый из которых несет мутацию в гетерозиготном состоянии. Таким образом, при анализе родословной прослеживается «горизонтальный» характер наследственной передачи заболевания. Две трети здоровых детей в браке гетерозиготных родителей также оказываются гетерозиготными носителями мутации. В браке гетерозиготного носителя рецессивной мутации с супругом, не имеющим мутантного аллеля, все дети будут здоровы, но половина из них окажутся гетерозиготными носителями мутации. Анализ родословных больных с аутосомно-рецессивными заболеваниями показывает, что часто (примерно в 60%) родители таких больных являются родственниками или их предки происходят родом из одного села или района, что так же является косвенным признаком инбридинга.

Анемия Фанкони

Анемия Фанкони - это генетическое заболевание, которое встречается в 1 человека среди 350000 новорожденных, выше частота заболевания у евреев ашкенази и жителей Южной Африки. АФ возникает в результате генетических дефектов в кластере белков, ответственных за репарацию ДНК.

Аргининосукцинатная ацидурия

Аргининосукцинатная ацидурия (аргининосукцинатная ацидемия) - это наследственное заболевание, вызванное накоплением аргининосукцинатной кислоты в крови и моче. У некоторых пациентов кроме этой кислоты накапливается аммиак и другие токсичные химические вещества, которые могут воздействовать на нервную систему.

Бета-талассемия

Бета-талассемия (β-талассемия) является одной из форм талассемии, которая возникает в результате мутаций в гене HBB (β-глобин) на 11 хромосоме, наследуются за аутосомно-рецессивным типом.

Болезнь I клеток

Болезнь I-клеток (также известна под названиями (англ.) Inclusion-cell disease, и муколипидоз II типа (англ. ML II)) - относится к классу заболеваний, общее название которых - лизосомальные болезни накопления. Расстройство возникает из-за присутствия в организме дефектной фосфотрансферазы (фермент аппарата Гольджи).

Болезнь Вильсона - Коновалова

Болезнь Вильсона - Коновалова - наследственное заболевание, характеризующееся сочетанием цирроза печени с дистрофическим процессом в головном мозге. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу

Болезнь Гирке

Болезнь Гирке (БГ), (гликогеноз фон Гирке, болезнь Гирке, гликогенозная болезнь I типа) является наиболее распространенным гликогенозным заболеванием. Этот генетическое расстройство обусловлено дефицитом фермента глюкозо-6-фосфатазы, в результате которого ухудшается способность печени образовывать глюкозу посредством расщепления гликогена и в процессе глюконеогенеза. Поскольку в результате действия этих двух механизмов печень обеспечивает поддержание нормального уровня глюкозы для обеспечения ею всех метаболических потребностей организма, то при недостаточности этого фермента, упомянутые процессы происходят неправильно, что приводит к гипоклигемии.

Болезнь Канавана

Болезнь Канавана (БК), которая еще известна под названиями болезнь Канавана-ван Богарта-Бертрана, дефицит аспартоацилазы или дефицит аминоацилазы - это аутосомно-рецессивное нейродегенеративное заболевание, вызывающее прогрессивное повреждение нервных клеток в головном мозге.

Болезнь кленового сиропа

Болезнь мочи кленового сиропа (англ. MSUD, рус. БМКС) (другое название заболевания - кетоацидурия с разветвленной цепью или лейциноз) - это аутосомно-рецессивное нарушение обмена веществ, вызванное нарушением метаболизма аминокислот с разветвленной цепью. Это расстройство является одним из видов органических ацидемий. Свое название, заболевание получило от специфического сладкого запаха мочи у больных младенцев.

Болезнь Краббе

Болезнь Краббе (БК) (также известная как глобоидно-клеточная лейкодистрофия или галактозилцерамидный липидоз) - это редкое, дегенеративное заболевание, которое часто заканчивается смертью больного. В процессе развития заболевания повреждается миелиновая оболочка нервной системы. Тип наследования болезни – аутосомно-рецессивный. Расстройство названо в честь датского невролога Кнуда Гаралденсена Краббе (Knud Haraldsen Krabbe).

Болезнь Тея-Сакса

Болезнь Тея-Сакса (БТС) (также известная как GM2 ганглиолипидоз, дефицит гексозаминидазы или ранняя детская амавротическая идиотия) - это аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, которое вызывает прогрессирующее ухудшение умственных и физических способностей ребенка. Первые признаки заболевания, обычно проявляются в возрасте примерно 6 месяцев. Расстройство, как правило, приводит к смерти больного человека в возрасте около 4 лет.

Гемоглобин Е

Гемоглобин Е - это аномальный тип гемоглобина, который вызван одной точечной мутацией гена, кодирующего синтез β-цепей гемоглобина. В 26 позиции β-глобина происходит замена глутамата лизином.

Гемоглобин С

Гемоглобин С (сокращенно Hb C) - это аномальный гемоглобин, в котором остаток лизина заменяется остатком глютаминовой кислоты в 6-м положении цепи β-глобина.

Гемохроматоз

Гемохроматоз (без уточнения) или гемосидероз в основном определяется как избыток в организме железа по наследственной причине (первичный), или же - это результат другого метаболического расстройства. Однако более широко этот термин используется сегодня для обозначения избытка железа в организме, который возникает через определенные конкретные причины, например, наследственный гемохроматоз.

Дефицит 3-метилкротонил-коэнзим А карбоксилазы

Дефицит 3-метилкротонил-коэнзим А карбоксилазы (дефицит 3-MКК), известный также как 3-Метилкротонилглицинурия 1 типа или дефицит 3-MКК - это наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, при котором в организме происходит нарушение белкового обмена.

Дефицит альфа 1 антитриптисина

Дефицит альфа 1-антитрипсина (α1-антитрипсина, A1AD или просто Альфа-1) - это аутосомно - кодоминантное генетическое заболевание, которое вызвано нарушениями в образовании альфа-1-антитрипсина (A1AT), что ведет к снижению A1AT активности в крови и легких, а это в свою очередь приводит к аномальному оседанию белка A1AT в клетках печени

Дефицит бета-кетотиолазы

Дефицит бета-кетотиолазы является редким, аутосомно-рецессивным метаболическим заболеванием, при котором организм не может правильно метаболизировать аминокислоту изолейцин или продукты распада липидов. Обычно данное заболевание проявляется в возрасте между 6-м и 24-м месяцами.

Дефицит биотинидазы

Дефицит биотинидазы - это аутосомно-рецессивное метаболическое расстройство, при котором биотин, не может быть выделен из белков (содержащихся в продуктах питания) в процессе пищеварения или во время метаболизма белка в клетке. Наличие таких нарушений приводит к недостаточности биотина в организме.

Дефицит дигидропиримидин дегидрогеназы

Дефицит дигидропиримидин дегидрогеназы (дефицит ДПД) - это аутосомно-рецессивное генетическое нарушение обмена веществ, при котором вообще отсутствует или существенно снижена активность ферментов дигидропиримидин дегидрогеназы, участвующих в метаболизме урацила и тимина.

Дефицит метилентетрагидрофолат редуктазы

Тяжелый дефицит метилентетрагидрофолат редуктазы - это редкое заболевание (известно около 50 случаев во всем мире), которое обусловлено мутациями гена MTHFR, в результате которых фермент метилентетрагидрофосфат редуктаза или вообще дезактивируется, или же действует только до 20% от уровня нормальной активности.

Дефицит синтетазы голокарбоксилазы

Дефицит синтетазы голокарбоксилазы (ДСГ) - это наследственное метаболическое расстройство, при котором организм не может правильно усваивать витамин биотин. Это заболевание относится к группе болезней, с общим названием множественный дефицит карбоксилазы, которые характеризируются нарушением активности некоторых ферментов, деятельность которых зависит от биотина.

Дефицит фактора ХI

Дефицит фактора XI (factor XI deficiency) - аутосомно-рецессивное заболевание, которое приводит к нарушению процесса свёртывания (гемофилии С) с возникновением соответствующих клинических симптомов повышенной кровоточивости.

Иминоглицинурия

Иминоглицинурия (или семейная иминоглицинурия)- это аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, при котором нарушается процесс транспорта веществ через мембрану почечных канальцев, что в свою очередь ухудшает процесс реабсорбции аминокислоты глицина и иминокислот пролина и гидроксипролина, в следствие чего имеем чрезмерную экскрецию всех трех кислот (- урия (-uria, лат.) означает, то, что кислоты содержатся "в моче").

Муковисцидоз

Муковисцидоз встречается у людей белой расы, в Европе - 1:2800-1:9800. Одинаково склонны к болезни оба пола с небольшим перевесом мужской стати. Часто устанавливается кровное родство между родственниками. Наследуется заболевание согласно аутосомно-рецессивного типа.

Первичный системный дефицит карнитина

Первичный системный дефицита карнитина (англ. - CDSP, рус.- ПСДК), известный также под названиями: дефицит транспортера карнитина плазменной мембраны, дефицит транспортера карнитина или нарушение поглощения карнитина - это аутосомно-рецессивное нарушение обмена веществ, которое препятствует образованию организмом энергии из жиров, особенно в периоды когда человек некоторое время не принимает пищи.

Перманентный неонатальный сахарный диабет

Перманентный неонатальный сахарный диабет - недавно обнаруженная и потенциально излечимая форма моногенного диабета, который диагностируют у новорожденных. Он вызван мутацией гена KCNJ11, который кодирует Kir6.2 субъединицы каналов KATФ бета-клеток поджелудочной железы. Мутации также могут происходить и в таких генах как - GCK, KCNJ11, INS и ABCC8.

Пропионовая ацидурия

Пропионовая ацидурия (также известна под названиями пропионовая ацидемия, дефицит пропионил-коэнзим А карбоксилазы и кетотическая глицинемия) - это аутосомно-рецессивное нарушение обмена веществ, относят к классу органических разветвленно-цепочечных ацидемий.

Псевдополидистрофия Гурлера

Псевдополидистрофия Гурлера, также известная как муколипидоз III (МЛ III), которая является лизосомальной болезнью накопления, тесно связанной с болезнью I-клеток (МЛ II, inclusion-cells).

Семейная вегетативная дисфункция

Семейная вегетативная дисфункция (СВД, FD или синдром Райли Дея) - это расстройство вегетативной (автономной) нервной системы, при котором нарушается развитие и функционирование сенсоров симпатической и некоторых нейронов парасимпатической автономной и сенсорной нервных систем и, как следствие, возникает большое количество разнообразных признаков, свидетельствующих о наличии СВД. Основными из которых являются нечувствительность к боли, отсутствие слезоотделения, медленное физическое развитие, лабильное (часто переменное) артериальное давление (периодические гипертензия и ортостатическая гипотензия).

Серповидно-клеточная анемия

Серповидно-клеточная болезнь (CКБ) или серповидно-клеточная анемия (или анемия СКА), или дрепаноцитоз - это аутосомно-рецессивное сверхдоминантное генетическое заболевание крови, характеризующееся присутствием неправильных красных кровяных клеток (эритроцитов), устойчивой, серповидной формы.

Синдром Бартера

Синдром Бартера является редким наследственным дефектом в дистальном прямом канале петли Генле. Он характеризуется низким уровнем калия в крови (гипокалиемия), нарушение кислотно-щелочного равновесия организма (алкалоз), и снижением кровяного давления.

Синдром Блума

Синдром Блума (СБ), (англ. Bloom syndrome), также известен как синдром Блума-Торре-Махачека - это редкое аутосомно-рецессивное хромосомное расстройство, которое характеризуется высокой частотой разрывов и перестроек в хромосомах больного человека. Этот синдром был впервые описан врачом дерматологом Девидом Блумом (Dr. David Bloom) в 1954 году.

Синдром Дабина Джонсона

Синдром Дабина-Джонсона (СДД) - это аутосомно-рецессивное заболевание, вызывающее повышение уровня билирубина без повышения активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ). Эта болезнь связана с нарушением способности гепатоцитов секретировать (выделять) конъюгаты билирубина в желчь. Обычно заболевание протекает бессимптомно, но может быть диагностировано в раннем детстве на основании лабораторных анализов.

Синдром Криглера Найара

Синдром Криглера-Найара (СКН) - это редкое заболевание, нарушающее метаболизм билирубина (желчный пигмент, который образуется в организме из гемоглобина крови). Это расстройство характеризуется врожденной, злокачественной гипербилирубинемией, которая в свою очередь возникает вследствие нарушения процесса конъюгации в печени билирубина с глюкуроновой кислотой. Это нарушение обусловлено отсутствием или недостаточностью фермента глюкоронилтрансферазы.

Церебротендинальный ксантоматоз

Церебротендинальный ксантоматоз другое название которого мозговой холестероз, относится к аутосомно-рецессивной форме ксантом.

Цитрулинемия

Цитрулинемия (синоним цитрулинурия) - это аутосомно-рецессивное расстройство, которое приводит к нарушению цикла мочевины, что в свою очередь приводит к накоплению аммиака и других токсичных веществ в крови.

Энтеропатический акродерматит

Энтеропатический акродерматит (ЭА) (синдром Брандта, синдромДанбольта-Клосса, врожденный дефицит цинка) – это аутосомно-рецессивное нарушение обмена веществ, которое влияет на восприятие организмом цинка.

Известно более 1600 таких болезней. Поскольку экспрессия рецессивного аллеля в присутствии нормального аллеля невозможна, больные всегда являются гомозиготными по рецессивному аллелю. Если болезнь определяется экспрессией двух разных генов, детерминирующих один и тот же признак, больной может быть дигетерозиготен по двум рецессивным аллелям. Летальные рецессивные гены редко встречаются в природных популяциях.

1. Аутосомно-рецессивные болезни чаще всего обусловлены дефектами ферментов, реже — дефектами структурных белков. Именно поэтому многие врожденные нарушения обмена веществ попадают в эту группу болезней.

2. Эти болезни поражают мужчин и женщин с одинаковой частотой. Исключение составляют аутосомные дефекты, наследование которых зависит от пола.

3. Для рецессивных генов характерна полная пенетрантность и высокая экспрессивность. Фенотипический полиморфизм выражен в меньшей степени, чем при аутосомно-доминантном наследовании.

4. Проявление аутосомно-рецессивного заболевания у ребенка здоровых родителей может быть следствием вновь появившейся мутации рецессивного аллеля. Подтвердить это можно только путем молекулярно-генетического исследования хромосом родителей. Если такое исследование недоступно, оба родителя считаются гетерозиготами .

5. Болезнь, обусловленная рецессивным генетическим дефектом, может не проявляться во всех поколениях одной семьи (родители и дети пробанда часто здоровы). Вероятность аутосомно-рецессивной болезни у ребенка составляет:

а. 100%, если оба родителя гомозиготны по рецессивному гену;

б. 50%, если один родитель гомозиготен, а второй гетерозиготен по рецессивному гену;

в. 25%, если оба родителя гетерозиготны по рецессивному гену.

г. Повторный риск рождения больного ребенка у гетерозиготных родителей также составляет 25%. Носителями рецессивного аллеля являются примерно две трети здоровых детей таких родителей. Вероятность наличия у обоих родителей одного и того же рецессивного аллеля возрастает при браках между родственниками (особенно при кровнородственных браках). У супружеских пар, в которых один родитель с неизвестным генотипом здоров, а второй является гетерозиготой, риск рождения больного ребенка невелик. Однако риск значительно возрастает, если брак близкородственный или если мутантный рецессивный ген сильно распространен среди населения (например, в случае муковисцидоза или фенилкетонурии).

6. Большинство эндокринных болезней, связанных с дефицитом гормонов, врожденные нарушения метаболизма белков и синтеза гликогена, а также лизосомные болезни накопления наследуются аутосомно-рецессивно. Наследственные нарушения биосинтеза тиреоидных гормонов и различные формы врожденной гиперплазии коры надпочечников — примеры аутосомно-рецессивных болезней, при которых гиперплазия эндокринных желез развивается вторично (вследствие нарушения механизмов отрицательной обратной связи). Успешность лечения аутосомно-рецессивных болезней зависит от точности диагноза. Для многих болезней этой группы разработаны молекулярно-генетические пробы на гетерозиготность (носительство мутантных генов) и методы пренатальной диагностики.

Г. Болезни, сцепленные с полом, в подавляющем большинстве случаев обусловлены мутациями генов на X-хромосоме, поскольку Y-хромосома несет небольшое число генов. С Y-хромосомой сцеплены некоторые нарушения половой дифференцировки. На Yp1a локализуется ген SRY, кодирующий фактор развития яичка. Этот ген клонирован; он содержит 900 нуклеотидов и характеризуется высоким консерватизмом у разных млекопитающих. Мутации гена SRY изменяют генетический пол и нарушают формирование гонадного пол. Описано более 370 болезней, сцепленных (или предположительно сцепленных) с X-хромосомой. Тяжесть заболевания зависит от пола. Полные формы болезни проявляются преимущественно у мужчин, поскольку они гемизиготны по генам, локализованным на X-хромосоме. Если мутация затрагивает рецессивный сцепленный с X-хромосомой ген (XR-болезнь), то гетерозиготные женщины здоровы, но являются носительницами гена (а гомозиготы в большинстве случаев летальны). Если мутация затрагивает доминантный сцепленный с X-хромосомой ген (XD-болезнь), то у гетерозиготных женщин болезнь проявляется в легкой форме (а гомозиготы летальны). Важнейшее свойство болезней, сцепленных с X-хромосомой, — невозможность их передачи от отца к сыну (поскольку сын наследует Y-, а не X-хромосому отца).

1. Тяжесть XR-болезней меняется в широких пределах: от генетических леталей (например, мужское бесплодие при синдроме Леша—Найхана) до сравнительно легких нарушений (например, некоторые формы алопеции у мужчин). Генетические летали в одной трети случаев возникают в результате новой мутации, что осложняет медико-генетическое консультирование женщин, не имеющих в семейном анамнезе явных случаев заболевания. XR-болезнь может быть обусловлена рецессивным геном, летальным в гомозиготном или гемизиготном состоянии. Если локализация такого гена на X-хромосоме точно не доказана (цитогенетическими, биохимическими или молекулярно-биологическими методами), то XR-болезнь нельзя отличить от аутосомно-доминантной болезни, наследование которой зависит от пола. Например, тестикулярную феминизацию принято считать XR-болезнью, но ее сцепление с X-хромосомой не подтверждено.

В потомстве гетерозиготной женщины (носитель XR-дефекта) и здорового мужчины 50% дочерей — носительницы, а 50% сыновей — больные. У женщины с нормальным генотипом и фертильного мужчины с XR-болезнью все дочери — носительницы, а все сыновья здоровы. Примеры эндокринных XR-болезней: X-сцепленная адренолейкодистрофия (пероксисомное нарушение, для которого характерно чрезвычайное разнообразие клинических форм), врожденный идиопатический гипопитуитаризм, редкие формы нефрогенного несахарного диабета, редкие формы изолированного идиопатического гипопаратиреоза, врожденная гипоплазия надпочечников.

2. XD-болезни встречаются реже, чем XR-болезни, и часто приводят к гибели гемизиготных плодов мужского пола. Предполагают, что болезни, при которых повышена частота самопроизвольных абортов и снижена рождаемость мальчиков (например, синдром Франческетти—Ядассона и очаговая мезоэктодермальная дисплазия), обусловлены именно XD-дефектами. Гомозиготная женщина с нелетальным XD-дефектом передает XD-аллель всем детям; гетерозиготная женщина передает аллель половине детей обоего пола; гемизиготный мужчина передает аллель всем дочерям, но не сыновьям. Поэтому в семьях с нелетальными XD-дефектами преобладают больные женщины. Примеры эндокринных XD-болезней: нефрогенный несахарный диабет, некоторые варианты псевдогипопаратиреоза.

3. Для некоторых болезней, сцепленных с X-хромосомой, разработаны методы лечения и пренатальной диагностики, а также пробы на гетерозиготность (носительство мутантных генов). Если точно определить генетический дефект невозможно (например, из-за отсутствия необходимых молекулярных зондов), то пренатальная диагностика ограничивается определением пола будущего ребенка. Если это мальчик, а родители относятся к группе риска XR-болезни, то их предупреждают о том, что вероятность рождения больного мальчика равна 50%. Семья должна принять решение о прерывании или сохранении беременности.

Моногенное наследование признаков. аутосомное и сцепленное с полом наследование

Моногенное наследование признаков. Аутосомное и сцепленное с полом наследование

В связи с тем что кариотип организма - это диплоидный набор хромосом, большинство генов в соматических клетках представлены аллельными парами. Аллелъные гены, расположенные в соответствующих участках гомологичных хромосом, взаимодействуя между собой, определяют развитие того или иного варианта соответствующего признака (см. разд. 3.6.5.2). Являясь специфической характеристикой вида, кариотип представителей разного пола различается по паре половых хромосом (см. разд. 6.1.2.1).Гомогаметный пол, имеющий две одинаковые половые хромосомы XX, диплоиден по генам этих хромосом. Гетерогаметный пол имеет одинарный набор генов Х-хромосомы (ХО) или негомологичных участков Х- и Y-хромосом. Фенотипическое проявление и наследование отдельных признаков из поколения в поколение организмов зависит от того, в каких хромосомах располагаются соответствующие гены и в каких дозах они присутствуют в генотипах отдельных особей. Различают два основных типа наследования признаков: аутосомное и сцепленное с полом (схема 6.1).

Схема 6.1. Классификация типов наследования признаков

при моногенном наследовании

Аутосомное наследование. Характерные черты аутосомного наследования признаков обусловлены тем, что соответствующие гены, расположенные в аутосомах, представлены у всех особей вида в двойном наборе. Это означает, что любой организм получает такие гены от обоих родителей. В соответствии с законом чистоты гамет в ходе гаметогенеза все половые клетки получают по одному гену из каждой аллельной пары (рис. 6.6). Обоснованием этого закона является расхождение гомологичных хромосом, в которых располагаются аллельные гены, к разным полюсам клетки в анафазе I мейоза (см. рис. 5.6).

Рис. 6.6. Обоснование закономерностей аутосомного наследования признаков:

I - гаплоидные гаметы родителей, II - диплоидный генотип особи (фенотип зависит от взаимодействия аллельных генов Аа); III- гаплоидные гаметы гетерозиготной особи (гаметы «чисты», так как несут по одному из пары аллельных генов); черным и белым обозначены гомологичные хромосомы; буквами - определенные локусы

Ввиду того что развитие признака у особи зависит в первую очередь от взаимодействия аллельных генов, разные его варианты, определяемые разными аллелями соответствующего гена, могут наследоваться по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу, если имеет место доминирование. Возможен также промежуточный тип наследования признаков при других видах взаимодействия аллелей (см. разд. 3.6.5.2).

При доминировании признака, описанном Г. Менделем в его опытах на горохе, потомки от скрещивания двух гомозиготных родителей, различающихся по доминантному и рецессивному вариантам данного признака, одинаковы и похожи на одного из них (закон единообразия F 1) . Описанное Менделем расщепление по фенотипу в F 2 в отношении 3:1 в действительности имеет место лишь при полном доминировании одного аллеля над другим, когда гетерозиготы фенотипически сходны с доминантными гомозиготами (закон расщепления в F 2) .

Рис. 6.7. Аутосомное наследование признака:

I - полное доминирование (наследование цвета лепестков у гороха); II - неполное доминирование (наследование цвета лепестков у ночной красавицы)

Наследование рецессивного варианта признака характеризуется тем, что он не проявляется у гибридов F 1 , а в F 2 проявляется у четверти потомков (рис. 6.7.7).

В случаях формирования у гетерозигот нового варианта признака по сравнению с гомозиготами, что наблюдается при таких видах взаимодействия аллельных генов, как неполное доминирование, кодоминирование, межаллельная комплементация, гибриды F 1 не похожи на родителей, а в F 2 образуется три фенотипических группы потомков (рис. 6.7, II ).

Завершая описание характерных черт аутосомно-доминантного и аутосомно-рецессивного наследования, уместно напомнить, что хотя в случае доминирования одного из аллелей присутствие в генотипе другого, рецессивного, аллеля не сказывается на формировании доминантного варианта признака, на фенотипическое проявление аллеля оказывает влияние вся система генотипа конкретного организма, а также среда, в которой реализуется наследственная информация. В связи с этим существует возможность неполной пенетрантности доминантного аллеля у особей, имеющих его в генотипе.

Рис. 6.8. Наследование признака окраски глаз у дрозофилы:

I , II - различие результатов скрещивания в зависимости от пола родителя с доминантным признаком; зачернены отцовские хромосомы

Сцепленное с полом наследование. Анализ наследования признака окраски глаз у дрозофилы в лаборатории Т. Моргана выявил некоторые особенности, заставившие выделить в качестве отдельного типа наследования признаков сцепленное с полом наследование (рис. 6.8).

Зависимость результатов эксперимента от того, кто из родителей являлся носителем доминантного варианта признака, позволила высказать предположение, что ген, определяющий окраску глаз у дрозофилы, расположен в Х-хромосоме и не имеет гомолога в Y-хромосоме. Все особенности сцепленного с полом наследования объясняются неодинаковой дозой соответствующих генов у представителей разного - гомо- и гетерогаметного пола.

Гомогаметный пол несет двойную дозу генов, расположенных в Х-хромосоме. Развитие соответствующих признаков у гетерозигот (Х A Х a) зависит от характера взаимодействия между аллельными генами. Гетерогаметный пол имеет одну Х-хромосому (ХО или XY). У некоторых видов Y-хромосома генетически инертна, у других она содержит некоторое количество структурных генов, часть из которых гомологична генам Х-хромосомы (рис. 6.9). Гены негомологичных участков Х- и Y-хромосом (или единственной Х-хромосомы) у гетерогаметного пола находятся в гемизиготном состоянии. Они представлены единственной дозой: Х A Y, Х a Х, XY B . Формирование таких признаков у гетерогаметного пола определяется тем, какой аллель данного гена присутствует в генотипе организма.

Характер наследования сцепленных с полом признаков в ряду поколений зависит от того, в какой хромосоме находится соответствующий ген. В связи с этим различают Х-сцепленное и Y-сцепленное (голандрическое) наследование.

Х-сцепленное наследование. Х-хромосома присутствует в кариотипе каждой особи, поэтому признаки, определяемые генами этой хромосомы, формируются у представителей как женского, так и мужского пола. Особи гомогаметного пола получают эти гены от обоих родителей и через свои гаметы передают их всем потомкам. Представители гетерогаметного пола получают единственную Х-хромосому от гомогаметного родителя и передают ее своему гомогаметному потомству.

У млекопитающих (в том числе и человека) мужской пол получает Х-сцепленные гены от матери и передает их дочерям. При этом мужской пол никогда не наследует отцовского Х-сцепленного признака и не передает его своим сыновьям (рис. 6.10).

Так как у гомогаметного пола признак развивается в результате взаимодействия аллельных генов, различают Х-сцепленное доминантное и Х-сцепленное рецессивное наследование. Х-сцепленный доминантный признак (красный цвет глаз у дрозофилы) передается самкой всему потомству. Самец передает свой Х-сцепленный доминантный признак лишь самкам следующего поколения. Самки могут наследовать такой признак от обоих родителей, а самцы - только от матери.

Рис. 6.9. Схема гомологичных и негомологичных локусов

в половых хромосомах человека:

I - Х-хромосомы: заштрихованы локусы, отсутствующие в Y-хромосоме (красно-зеленая слепота, гемофилия и др.); II - Y-хромосома: заштрихованы локусы, отсутствующие в Х-хромосоме (перепонки между пальцами, гены-детерминаторы развития организма по мужскому типу); участки Х- и Y-хромосом, соответствующие гомологичным локусам, не заштрихованы

Рис. 6.10. Обоснование закономерностей сцепленного с полом

I - сочетание половых хромосом в кариотипе представителей разного пола; II - гомогаметный пол образует один тип гамет, гетерогаметный - два; III - представители гомогаметного пола получают хромосомы от обоих родителей; представители гетерогаметного пола получают Х-хромосому от гомогаметного родителя, а Y-хромосому - от гетерогаметного родителя; это справедливо для генов, расположенных в негомологичных локусах Х- и Y-хромосом; зачернены отцовские хромосомы

Х-сцепленный рецессивный признак, (белый цвет глаз у дрозофилы) у самок проявляется только при получении ими соответствующего аллеля от обоих родителей (X a X a). У самцов X a Y он развивается при получении рецессивного аллеля от матери. Рецессивные самки передают рецессивный аллель потомкам любого пола, а рецессивные самцы -только «дочерям» (см. рис. 6.8).

При Х-сцепленном наследовании, так же как и при аутосомном, возможен промежуточный характер проявления признака у гетерозигот. Например, у кошек пигментация шерсти контролируется Х-сцепленным геном, разные аллели которого определяют черную (X A и рыжую (X A’) пигментацию. Гетерозиготные самки X A X A’ имеют пеструю окраску шерсти. Самцы же могут быть либо черными (X A Y, либо рыжими (X A’ Y).

Голандрическое наследование. Активно функционирующие гены Y-хромосомы, не имеющие аллелей в Х-хромосоме, присутствуют в генотипе только гетерогаметного пола, причем в гемизиготном состоянии. Поэтому они проявляются фенотипически и передаются из поколения в поколение лишь у представителей гетерогаметного пола. Так, у человека признак гипертрихоза ушной раковины («волосатые уши») наблюдается исключительно у мужчин и наследуется от отца к сыну.

Менделирующие признаки человека

Менделирующими признаками называются те, наследование которых происходит по закономерностям, установленным Г.Менделем. Менделирующие признаки определяются одним геном моногенно (от гер. monos — один, то есть когда проявление признака определяется взаимодействием аллельных генов, один из которых доминирует (подавляет) другой. Менделевские законы справедливы для аутосомных генов с полной пенетрантностью (протикающий, достигающий) и постоянной экспрессивностью (степенью выраженности признака).
Если гены локализованы в половых хромосомах (за исключением гомологичного участка в Х- и У-хромосомах), или в одной хромосоме сцепленно, или в ДНК органоидов, то результаты скрещивания не будут следовать законам Менделя.
В зависимости от локализации и свойств гена различают аутосомно- доминантный и аутосомно-рецессивный тип наследования, когда ген расположен в одной из 22 пар аутосом (неполовых хромосом), Х-сцепленные доминантный и рецессивный типы наследования, когда ген расположен в Х-хромосоме, Y-сцепленное (голандрическое) наследование, когда ген расположен в Y-хромосоме, а также митохондриальное (материнское или цитоплазматическое) наследование, когда мутация происходит в геноме митохондрий.
Типы наследования менделирующих признаков
Аутосомно-доминантный тип наследования. Если заболевание обусловлено редким аутосомно-доминантным геном, то абсолютное большинство больных в популяции рождаются в браках между пораженным и здоровым супругом. В этом случае один из родителей гетерозиготен по аутосомно-доминантному гену (Аа), а другой гомозиготен по нормальному аллелю (аа). В таком браке возможны следующие варианты генотипов у потомства: Аа, аа.
Таким образом, каждый будущий ребенок независимо от его пола в 50% случаев имеет вероятность получить от больного родителя как аллель А (и следовательно, быть пораженным), так и нормальный аллель а, и быть здоровым. Таким образом, отношение числа здоровых детей в потомстве к числу пораженных равно 1:1 и не зависит от пола ребёнка.
В целом основными критериеми, позволяющими заподозрить аутосомно-доминантный тип наследования заболевания, являются:
— заболевания проявляются в каждом поколении без пропусков («вертикальный» тип),
— каждый ребенок родителя, больного аутосомно-доминантным заболеванием, имеет 50%-ный риск наследовать это заболевание,
— непораженные дети больных родителей свободны от мутантного гена и имет здоровых детей,
— заболевание наследуется лицами мужского и женского пола одинаково часто и со сходной клинической картиной.
На сегодняшний день описано 3000 аутосомно-доминантных признаков человека.
По аутосомно-доминантному типу наследуются некоторые нормальные и патологические признаки:
— белый локон над лбом,
— волосы жетские, прямые (ежик),
— шерстистые волосы — короткие, легко секущиеся, курчавые, пышные,
— кожа толстая,
— способность свертывать язык в трубочку,
— габсбургкая губа — нижняя челюсть узкая, выступающая вперед, нижняя губа отвислая и полуоткрытый рот,
— полидактилия — многопалость, когда имеется от шести и более пальцев,
— брахидактилия (короткопалость) — недоразвитие дистальных фаланг пальцев,
— арахнодактилия — сильно удлиненные «паучьи» пальцы,
— семейная гиперхолестеринемия — нарушение обмена холестерина, повышение его кровня в крови. Сопровождается развитием атеросклероза, инфаркта миокарда.

Болезнь Реклингаузена — кожные поражения самой разной выраженности — от нескольких пятен цвета кофе с молоком до множественных опухолей.

Отоспонгиоз — проявляется у взрослых прогрессирующей глухотой.

Болезнь Марфана – это наследственное заболевание, характеризующееся системным поражением соединительной ткани. В развитии этого заболевания имеет значение поражение эластина и коллагена, выражающееся в нарушении внутри – и межмолекулярных связей в этих структурах. Для больных типичны высокий рост, длинные (паукообразные) пальцы, воронкообразная или килевидная грудная клетка, плоскостопие. Нередко встречаются бедренные и паховые грыжи, гипоплазия мышц и подкожной клетчатки, мышечная гипотония. При обследовании выявляются врожденные пороки сердца, а с возрастом развивается расслаивающаяся аневризма аорты. Зрение у таких больных снижено, при осмотре выявляется миопия, отслойка сетчатки, подвывих хрустали, катаракта, косоглазие. В моче определяется повышенное количество мукополисахаридов и их составных частей, которые играют важную роль в формировании коллагена и эластических волокон. Лечение проводят только симптоматическое. Значительные деформации грудной клетки требуют оперативного лечения, что способствует лучшему функционированию сердца, а также улучшению общего самочувствия, показателей электрокардиограмм.

— Наследственный микросфероцитоз (семейная гемолическая анемия Минковского-Шоффара). Заболевание обусловлено генетическим дефектом эритроцитов, в частности врожденной недостаточностью липидов оболочки, что приводит к проникновению в клетку ионов натрия и потере АТФ. Измененные эритроциты разрушаются в селезенке, в результате чего происходит образование токсического непрямого билирубина. Заболевание характеризуется триадой синдромов: анемия, желтуха и спленомегалия. В клинической картине следует выделять хроническое течение с триадой синдромов и острые формы, связанные с усиленным гемолизом. Особые трудности для диагностики представляет болезнь в период новорожденности. Изучение родословной в таких случаях оказывает существенную помощь. Для диагностики используют исследование крови: в анализах отмечаются микросфероцитоз, ретируколоцитоз, снижается осмотическая стойкость эритроцитов, изменяется структура кислотной эритрограммы. В лечебном плане проводят симптоматические мероприятия, а при гемолитических кризах радикальным методов лечения является спленэктомия.

— Хорея Гентингтона – возникает у взрослого, проявляется нарушением движений и слабоумием.

II. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Вероятность рождения больного ребенка в такой семье в соответствии с законом Менделя составляет 25%. Девочки и мальчики рождаются с одинаковой частотой. Рождение больного ребенка совершенно не зависит от возраста родителей, очередности беременности и родов. При этом в одной семье может наблюдаться несколько больных братьев-сестер (так называемых сибсов).

Больные с заболеванием аутосомно-рецессивного типа наследования в силу тяжести своего состояния часто не оставляют потомства. Таким образом, при заболеваниях данного типа наследования больные дети рождаются в браке, практически здоровых родителей, каждый из которых несет мутацию в гетерозиготном состоянии, и при анализе родословной прослеживается «горизонтальный» характер наследственной передачи заболевания. Две трети здоровых детей в браке гетерозиготных родителей также оказываются гетерозиготами.

В браке гетерозиготного носителя рецессивной мутации с супругом, не имеющим мутантного аллеля, все дети будут здоровыми, но половина из них окажутся гетерозиготными носителями мутации. Анализ родословных больных с аутосомно-рецессивными заболеваниями показывает, что часто (примерно в 60%) родители таких больных являются родственниками или их предки происходят родом из одного села или района, что также по данным известного отечественного медицинского генетика В.П. Эфроимсона (1974) является косвенным признаком инбридинга, то есть родственного брака.

Если рецессивные гены локализованы в аутосомах, то проявиться они могут при браке двух гетерозигот или гомозигот по рецессивному аллелю.

По аутосомно-рецессивному типу наследуются следующие признаки:

— волосы мягкие, прямые,

— группа крови Rh-?

— неощущение горечи вкуса фенилкарбамида,

— неумение складывать язык в трубочку,

— Фенилкетонурия (ФКУ, финилпировиноградная олигофрения, болезнь Феллинга). Это заболевание обусловлено биохимическим дефектом превращения аминослоты фенилаланина. Больные являются гомозиготными по гену фенилкетонурии, а родители гетерозиготами. Биохимический дефект состоит в ферментном (энзимном) блоке нормального превращения фенидаданина в аминокислоту теитозин из недостатости фермента фенилаланингидроксилазы. Количество фенилаланина в организме накапливается, и концентрация его в крови увеличивается в 10-100 раз. Далее он превращается в феналпировиноградную кислоту, являющуюся нейротропным ядом. Напопление фенилаланина в организме идет постепенно, и клиническая картина развивается медленно. В первом полугодии жизни у ребенка бывают срыгивания, могут развиваться дерматиты и судорожные припадки. Судорожный синдром развивается по типу малой эпилепсии. В последующем соматическое развитие ребенка мало страдает, но психическое развитие, моторика все больше отстают или деградируют. Только 0,5% больных сохраняется нормальный интеллект. В характере выявляется импульсивность, резкая возбудимость, склонность к агрессии. Почти все дети блондины с голубыми глазами. С мочой и потом выделяются продукты обмена фенилаланина (фенилуксусная кислота) и от ребенка исходит неприятный запах («мышиный», «волчий», «затхлый»). Частота этого заболевания составляет 1 на 5600 новорожденных. Исключение из питания фенилаланина с первых месяцев жизни способствует нормальному развитию ребенка. В настоящее время все новорожденные обследуются на уровень финаланина в крови: для этого несколько капель крови на фильтровальной бумаге посылают в лабораторию, где с помощью хроматографичесого метода определяют содержание данной аминокислоты. Реже используется проба Филлинга: к 2-5мл свежей мочи ребенка добавляют 10 капель 10% раствора треххлористого железа. Появление сине-зеленого окрашивания свидетельствует о наличии заболевания и ребенок должен быть обследован количественными методами установления окончательного диагноза.

— Галактоземия – накопление в крови галактозы, которая тормозит всасывание глюкозы и оказывает токсическое действие на функцию печении, мозга, хрусталика глаза. Это заболевание характеризуется накоплением в крови галактозы и проявляется отставанием в физическом и умственном развитии, тяжелым поражением печени, нервной системы, глаз и других органов. Частота патологии составляет 1 из 16000. Галактоза является составной частью молочного сахара лактозы, при гидролизе которой в пищеварительном тракте образуются глюкоза и галактоза. Галактоза тормозит всасывание глюкозы и этим создает углеводную среду в кишечнике. Она необходима для миелинизации нервных волокон. Однако избыточное ее количество для организма нецелесообразны, и поэтому она превращается в глюкозу с помощью фермента галактозы-1-фосфатуридл-трансферазы. При низкой активности этого фермента происходит накопление галактозо-1-фосфата, которые оказывает токсическое действие на функцию печени, мозга, хрусталик глаза. Начало заболевания может проявляться с первых дней жизни расстройствами пищеварения, интоксикацией (понос, рвота, обезвоживание), развитие гипотрофии. Печень увеличивается, при пальпации она плотная, появляется желтуха, нарастают признаки печеночной недостаточности. Обнаруживается помутнение хрусталика глаза (катаракта). При тяжелом течении и без лечения дети погибают на первом году жизни, а при вскрытии обнаруживают цирроз печени. У выживших отмечается резкое отставание психомоторного развития, гепатомегалия, катаракта. Наиболее точным методом диагностики галактоземии является исследование в эритроцитах ферментов галактоза-1-фосфата и галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы, галактозы в крови и мочи, где уровни ее увеличены. Исключение из пищи молока (источника галактозы) дает возможность нормально развиваться больному ребенку.

— Амавротическая идиотия (болезнь Тей-Сакса). Это заболевание связано с резким увеличением в клетках мозга, а также печени и селезенки ганглиозидов из-за дефицита гексозаминидазы А в организме. При рождении и в первые 3-4месяца жизни дети не отличаются от здоровых сверстников. Заболевание развивается медленно, ребенок становится менее активным, теряет приобретенные навыки. Рано появляются расстройства зрения, слуха. Психические изменения прогрессируют вплоть до идиотии. Развивается гипотония мышц, возникает паралич конечностей. Часто бывают тонические судороги. Диагноз основывается на определении активности гексозаминидаз, типичных изменениях глазного дна (атрофия сосков зрительных нерво, вишнево-красное пятно в макулярной области). Несмотря на лечебные мероприятия, прогноз неблагоприятный.

— Муковисцидоз (кистофиброз поджелудочной железы). Это неследственное заболевание, причиной которого является нарушение секреторной функции всех эндокринных желез, выражающееся в повышении вязкости секрета. Частота заболеваемости по данным различных авторов от 1 из 2000 до 1 из 2500.

— Дрепаноцитоз – анемия с серповидными эритроцитами. У больных имеется так называемый гемоглобин S.

— Болезнь Сандхофа – недостаточность гексозаминидаз А и В.

Частота рецессивных наследственных болезней особенно повышается в изолятах и среди населения с высоким процентом кровнородственных браков.

III. Менделирующие признаки, сцепленные с полом (неполно).

Х и Y-хромосомы имеют общие гомологичные участки. В них локализованы гены, детерминирующие признаки, наследующиеся одинаково как у мужчин, так и у женщин (подобно признакам, сцепленным с аутосомами).

Гены, локализованные в гомологичных участках X и Y- хромосом, обусловливают развитие некоторых болезней.

— Пигментная ксеродерма – заболевание, при котором под влиянием ультрафиолетовых лучей на открытых участках тела появляются пигментированные пятна. Вначале они в виде веснушек, затем в виде более крупных папиллом различной величины и, наконец, опухолей. Для большинства больных пигментная ксеродерма заканчивается летально.

— Болезнь Огучи – в слое палочек и колбочек, пигментном эпителии наблюдаются дегенеративные изменения (болезнь чаще встречается в Японии).

— Спастическая параплегия – спастика и слабость нижних конечностей, возникающая в результате денегерации пирамидных путей в области грудного и поясничного отделов спинного мозга, изредка в стволе головного мозга.

— Эпидермолиз буллезный – образование пузырей после механических травм кожи.

— Полная (общая) цветовая слепота – полное отсутствие цветового зрения. Большое значение для медицинской практики имеет изучение групп крови, которые зависят от антигенов, расположенных на поверхности эритроцитов.

— Миопатия Дюшена – прогрессирующая мышечная слабость. Только в мальчиков.

— Гемофилии А и В – нарушение свертывания крови. У мужчин.

Антигены – это высокомолекулярные вещества, в ответ на введение которых в организме вырабатываются антитела (гамма-глобулины – одна из фракций белков в крови, которая синтезируются лимфоцитами). Следуюет отметить, что на собственные антигены организм с нормальной иммунной системой антител не вырабатывает.

В настоящее время хорошо изучены группы крови систем: АВ0, Rh, MN, P, Даффи, Льюис, Лютеран, Келл, Кидд и др. В систему входят группы крови, которые детерминируются (определяются) аллелями одного гена.

Множественные аллели – количество аллелей у человека являются группы крови системы АВ0.

В зависимости от антигенов, которые находятся на поверхности эритроцитов, все люди земного шара делятся на четыре группы. У одних людей на поверхности эритроцитов нет антигенов А и В – это 0 (I) группа, у других есть антиген А-А(II) группа, у третьих есть антиген B – B (III) группа, а у четвертых есть антиген А и В – АВ (IV) группа.

В процессе длительной эволюции живые организмы приспособились к сохранению постоянства своего антигенного состава и не допускают вмешательства других антигенов. Поэтому у людей 0(I) группы крови, не имеющией на поверхности антигенов А и В, есть антитела α и β против антигенов А и В; у людей А(II) группы крови есть антитела β против антигена В; у людей В(III) группы есть антитела α против антигена А; у АВ(IV) группы нет антител против антигенов А и В.

Четыре группы крови (системы АВ0) определяются аллельными генами, которые располалагаются в девятой паре хромосом человека. Обозначаются аллельные гены разными буквами алфавита (IA, IB, I0), как исключение из правил генетики. 0(I), A(II), B(III) группы наследуются как менделирующие признаки. Гены IA и IB по отношению к гену I0 ведут себя доминантно.

Аллельные гены IA и IB у лиц IV группы ведут себя независимо друг от друга: ген IA детерминирует антиген А, а ген IB – антиген В. Такое взаимодействие аллельных генов называется кодоминированием (каждый аллель детерминирует свой признак). Наследование AB(IV) группы крови не следует закономерностям, установленным Менделем.

Группы крови А(II) и B(III) системы АВ0 наследуется по аутосомно-доминантному типу, а 0(I) группа – по аутосомно-рецессивному типу.

Рассмотрим как наследуются группы крови системы АВ0.

1) Если гомозиготная женщина А(II) группы крови выйдет замуж за мужчину с 0 (I), то все дети будут А (II) группы крови.

2) Женщина А(II) группы крови гетерозиготная вышла замуж за мужчину с 0(I) группой крови. Вероятность рождения детей будет: 50% с 0(I) группой и 50% с А(II) группой крови.

3) Если женщина В(III) группы крови гомозиготная, а мужчина 0(I) группы, то все дети будут В(III) группы гетерозиготные.

4) Женщина В(III) группы крови гетерозиготная, а мужчина 0(I) группы крови. Вероятность рождения детей от этого брака составит: 50% В(III) группы крови гетерозиготных на 50% 0(I) группы крови.

5) Если женщина А(II) группы крови вышла замуж за мужчину В(III) группы крови (оба гомозиготные), то от этого брака все дети будут АВ(IV) группы крови.

6) Женщина А(II) группы крови вышла замуж за мужчину В(III) группы (оба гетерозиготные). От этого брака равновероятно рождение детей 0(I), А(II), В(III), АВ(IV) группы крови, так как происходит случайная встреча гамет родителей свободная комбинация генов.

Кроме антигенов А, В, 0 на поверхности эритроцитов у людей расположены антигены групп системы резус. Если на эритроцитах находится антиген Rh, то такие люди относятся к группе Rh+ (их около 85%), а если отсутствует данный антиген, то они относятся к группе Rh- (их около 15%).

Группы крови Rh+ и Rh- системы резус детермируются генами, которые локализованы в первой паре хромосом человека. Группа крови Rh+ может быть гомозиготная(DD) и гетерозиготная (Dd), группа Rh- только гомозиготная (dd).

Группы крови резус-системы наследуется как менделирующие признаки. Проследим, какие могут быть последствия для детей, если мать имеет резус-отрицательную группу крови.

Женщина с группой крови Rh- вышла замуж за мужчину, у которого группа крови Rh+ гомозиготная.

От этого брака все дети будут резус-положительные гетерозиготные, так как ген D полностью доминирует над геном d и F – единообразно. Во время беременности Rh+ эритроциты плода могут попадать в кровь матери, и материнский организм начнет выработку антител против этих эритроцитов. С каждой последующей беременностью увеличивается риск иммунизации и возрастает вероятность гемолитической болезни новорожденных и ее тяжести.

Если женщина с группой Rh- вступает в брак с мужчиной гетерозиготным (что чаще встречается), то вероятность рождения детей от этого брака будет равна 50% Rh-.

Под типом наследования обычно понимают наследование того или иного признака в зависимости от того, в аутосомной или половой хромосоме располагается определяющий его ген (аллель), а также является ли он доминантным или рецессивными. В связи с этим выделяют следующие основные типы наследования: 1) аутосомно-доминантный, 2) аутосомно-рецессивный, 3) сцепленное с полом доминантное наследование и 3) сцепленное с полом рецессивное наследование. Из них отдельно выделяют 4) ограниченный полом аутосомный и 5) голандрический типы наследования. Кроме того, существует 6) митохондриальное наследование.

При аутосомно-доминантном типе наследования аллель гена, определяющий признак, находится в одной из аутосом (неполовых хромосомах) и является доминантным. Такой признак будет проявляться во всех поколениях. Даже при скрещивании генотипов Aa и aa, он будет наблюдаться у половины потомства.

В случае аутосомно-рецессивного типа признак может не проявляться у одних поколений и проявиться у других. Если родители гетерозиготы (Aa), то они являются носителями рецессивного аллеля, но обладают доминантным признаком. При скрещивании Aa и Aa, ¾ потомков будут иметь доминантный признак, а ¼ рецессивный. При скрещивании Aa и aa у ½ рецессивный аллель гена проявит себя у половины потомков.

Аутосомные признаки проявляются с одинаковой частотой у обоих полов.

Сцепленное с полом доминантное наследование похоже на аутосомно-доминантное с одним лишь различием: у пола, чьи половые хромосомы одинаковы (например, XX у многих животных это женский организм), признак будет проявляться в два раза чаще, чем у пола с разными половыми хромосомами (XY). Это связано с тем, что если аллель гена находится в X-хромосоме мужского организма (а у партнера такого аллеля вообще нет), то все дочери будут его обладателями, и ни один из сыновей. Если же обладателем сцепленным с полом доминантным признаком является женский организм, то вероятность его передачи одинакова обоим полам потомков.

При сцепленном с полом рецессивном типе наследования также может наблюдаться проскок поколений, как и в случае аутосомно-рецессивного типа. Это наблюдается, когда женские организмы могут быть гетерозиготами по данному гену, а мужские не несут рецессивный аллель. При скрещивании женщины-носителя со здоровым мужчиной у ½ сыновей проявится рецессивный ген, а ½ дочерей будут носителями. У человека так наследуются гемофилия и дальтонизм. Отцы никогда не передают ген болезни своим сыновьям (так как передают им только Y-хромосому).

Аутосомный, ограниченный полом, тип наследования наблюдается, когда ген, определяющий признак, хоть и локализуется в аутосоме, но проявляется только у одного из полов. Так, например, признак количества белка в молоке проявляется только у самок. У самцов он не активен. Наследование примерно такое же как при сцепленном с полом рецессивном типе. Однако здесь признак может передаваться от отца к сыну.

Голандрическое наследование связано с локализацией исследуемого гена в половой Y-хромосоме. Такой признак, независимо от того доминантный он или рецессивный, проявится у всех сыновей и ни у одной дочери.

Митохондрии обладают собственным геномом, что обуславливает наличие митохондриального типа наследования . Поскольку только митохондрии яйцеклетки оказываются в зиготе, то митохондриальное наследование происходит только от матерей (и к дочерям и к сыновьям).

Что имеют в виду, когда говорят о доминантном и рецессивном наследовании?

Вернемся к тому, что гены в организме представлены парно (аллелями), а проявление внешнего признака или заболевания, определяемого тем или иным геном, зависит от комбинации пары аллелей гена, полученных от отца и матери.

Когда оба аллеля в паре совершенно одинаковы (например, ОО, АА), то такой генотип и его обладатель называются гомозиготным, а когда эти аллели разные (скажем, АО) - гетерозиготным. Известно, что если гомозиготные генотипы ОО и АА предопределяют первую и вторую группы крови соответственно, то у обладателей гетерозиготного генотипа АО будет также вторая группа крови. Это значит, что в такой комбинации проявляется эффект гена А и не проявляется эффект гена О, то есть ген А доминирует, а ген О по отношению к нему рецессивен (слово "рецессивный" означает исчезающий). Таким образом, доминантные гены проявляют свое действие как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии, а рецессивные гены могут проявиться только в гомозиготном состоянии и не дают внешних прoявлений у гетерозиготных людей.

Всякая наука создает свою терминологию и свой специфический лексикон, в котором порой трудно разобраться непосвященным. Известна полуанекдотическая история об одном серьезном ученом физике, который самостоятельно и с большим энтузиазмом начал изучать генетику по самым серьезным источникам. В результате он вызубрил наизусть как магическое заклинание одну умопомрачительную фразу, которой любил шокировать знакомых: "Генотип проявляется в фенотипе, когда рецессивный аллель находится в гомозиготном состоянии".

Смысл этого мудреного правила заключается в том, что по внешним признакам не всегда можно определить генотип их обладателя. Если про любого человека с первой группой крови наверняка можно сказать, что он имеет гомозиготный генотип ОО, то про людей со второй группой крови такого определенного вывода сделать нельзя, так как они могут быть или гомозиготными АА, или- гетерозиготными АО. Для того чтобы определить генотип при второй группе крови, необходимы дополнительные сведения о родственниках: отце и матери, братьях и сестрах, детях, но не всегда и они помогают прийти к однозначному выводу.

Если от групп крови перейти к более важным для будущих родителей проблемам наследования заболеваний, то принцип доминантности и рецессивности имеет решающее значение для характера семейного проявления болезни. В зависимости от того, является ли патологический ген доминантным или рецессивным по отношению к своему нормальному варианту, он проявляется в семьях совершенно по-разному. Поэтому и существуют доминантные и рецессивные заболевания.

Какие болезни передаются из поколения в поколение?

Доминантный тип наследования внешне наиболее прост и нагляден как раз потому, что именно доминантные заболевания передаются от родителей к детям в нескольких последующих поколениях. Теоретически доминантные заболевания могут проявляться у гетерозиготных и у гомозиготных (в отношении патологического гена) людей, а в жизни, как правило, больные все-таки гетерозиготны. Их больше, и большинство таких заболеваний обычно встречается только у одного из супругов. А это, в свою очередь, способствует наследованию патологического гена также в гетерозиготном состоянии.

Итак, если больной родитель имеет один измененный и один нормальный аллель, то в семьях, где один из родителей болен, измененный ген (следовательно, и само заболевание) передастся лишь в 50 % случаев рождения детей, то есть половина из них будут больными, а половина - здоровыми. Больные дети также могут передавать доминантное заболевание половине своих потомков в следующем поколении, что и создает непрерывную цепь наследования. Здоровые же дети больных родителей, не унаследовавшие патологического гена, не могут быть источником передачи заболевания в последующие поколения, и следовательно, все их прямые потомки будут здоровыми.

Мужчины и женщины подвержены этим заболеваниям в равной степени и также в равной степени передают их как своим сыновьям, так и дочерям. Сейчас известно более 1000 заболеваний, наследуемых по доминантному типу. К их числу относятся некоторые формы карликовости, глаукомы - основной причины слепоты, семейная гиперхолестеринемия (высокий уровень холестерина в крови, ведущий к сердечнососудистым заболеваниям), и многие другие.

Почему же у здоровых родителей рождаются больные дети?

Большинство признаков и заболеваний, наследуемых по рецессивному типу, также проявляется с одинаковой частотой у мужчин и у женщин, но на этом сходство с доминантным наследованием заканчивается. В подавляющем большинстве случаев у больных с рецессивными болезнями оба родителя здоровы, но являются гетерозиготными носителями одного и того же патологического гена. Наследование (рецессивное) происходит в том случае, если ребенок получает этот измененный ген от обоих родителей. Так патологический ген переходит из гетерозиготного состояния в гомозиготное, что и способствует проявлению заболевания как такового.

В браках двух гетерозиготных родителей, каждый из которых передает половине своих детей нормальный ген, а половине - измененный, доля потомков, которые получат "двойную дозу" измененного гена, составит только четверть, или 25 %. Еще 25 % детей, наоборот, будут гомозиготными по нормальному гену, полученному одновременно от отца и матери, то есть будут здоровыми. В оставшихся 50 % случаев будет унаследован от одного из родителей нормальный ген, а от другого - патологический, при этом дети будут здоровы, так как в гетерозиготном состоянии рецессивные признаки не проявляются.

Таким образом, при рецессивном наследовании доля здоровых детей составляет 75% (или 3/4), а соотношение здоровых и больных потомков 3:1 (классическое менделевское соотношение для рецессивных признаков).

Если больные доживают до детородного возраста и способны оставлять потомство (что при рецессивных заболеваниях наблюдается гораздо реже, чем при доминантных), то они обязательно передают своим детям патологический ген, однако этого еще недостаточно для того, чтобы ребенок унаследовал само заболевание. Ведь поскольку речь идет о достаточно редких заболеваниях, шансы на то, что и второй родитель также окажется носителем именно этого гена, крайне низки. И действительно, дети больных почти всегда бывают здоровыми, хотя и обязательно гетерозиготными носителями гена заболевания.

Поэтому еще одно отличие рецессивных заболеваний от доминантных заключается в том, что они обычно проявляются только в одном поколении у родных братьев и сестер. Всего известно более 800 рецессивно наследуемых заболеваний. Среди них такие, как неспособность усваивать молочный сахар и другие нарушения обмена веществ, некоторые формы тяжелой умственной отсталости, заболеваний крови.

Если при рецессивном наследовании рождаются больными четвертая часть, а здоровыми три четверти детей, то почему же в одной семье родилось трое больных детей и ни одного здорового?

Такой вопрос отражает одно из распространенных заблуждений людей, незнакомых с вероятностным характером проявления генетических закономерностей. Все числовые соотношения, открытые еще Менделем на растительных гибридах и совершенно справедливые для наследственных болезней человека, характеризуют средние соотношения для всех подобных случаев вообще. В конкретных же семьях, где число детей ограничено, могут быть отклонения от средних соотношений в любую сторону.

Поскольку передача одного из двух генов от родителей к детям носит случайный характер, то есть в известной мере подобна лотерее, генотип каждого последующего ребенка никоим образом не зависит от генотипа предыдущего, и каждый раз лотерея проводится по одним и тем же правилам. Вспомним, что при подбрасывании монеты выпадают одинаково часто "орел" и "решка", но отнюдь не строго поочередно. Поэтому принцип "вероятность не имеет памяти" в полной мере распространяется и на проявления наследственных болезней в семьях.

Это значит, что рождение одного или нескольких больных детей не гарантирует конкретной супружеской паре обязательной компенсации в будущем. Исходя из вероятностного характера законов наследования генетических заболеваний, для каждого последующего ребенка риск родиться больным строго постоянен, как и вероятность родиться здоровым (при том условии, что твердо установлены тип наследования конкретной болезни и генотипы родителей).

Почему опасны и вредны кровнородственные браки?

Браки между близкими родственниками издавна считаются нежелательными и во многих странах запрещены законом и обычаями общества. Это известно, однако даже между отцом и дочерью или родным братом и сестрой инцестные связи встречаются намного чаще, чем принято считать. Браки же между дядей и племянницей, двоюродными или троюродными братом и сестрой довольно часты, хотя и являются предметом социальных и религиозных ограничений в Европе, Северной Америке и других регионах с христианскими традициями, а во многих традиционно исповедующих мусульманство азиатских популяциях им вообще отдается предпочтение. В нашей стране эти традиции все еще дают себя знать в республиках Средней Азии и Азербайджане.

В чем же заключается генетическая опасность таких браков? Если вспомнить, что рецессивные заболевания проявляются в семьях, где оба родителя являются носителями одного и того же вредного гена, эта опасность станет более понятной. Дело в том, что большинство известных рецессивных заболеваний встречается довольно редко, и случайное совпадение по носительству одного и того же генетического дефекта у обоих супругов также представляет редкое событие. Но если в брак вступают родственники, то вероятность такого совпадения резко увеличивается.

Объясняется это довольно просто. Ведь кровные родственники - это родственники, которые имеют по крайней мере одного, чаще двух, а иногда и большее число общих предков. Например, у двоюродных брата и сестры одни и те же дедушка и бабушка. А выше уже упоминалось, что каждый человек является носителем по крайней мере одного-двух вредных рецессивных генов. Поэтому тот патологический ген, который был у дедушки или бабушки, вполне мог передаться обоим их внукам, которые, следовательно, в этом случае будут носителями одного и того же вредного гена, полученного из общего источника.

Поэтому у детей от таких супружеских пар гораздо чаще обнаруживаются различные рецессивные заболевания, а беременности чаще кончаются самопроизвольными абортами и мертворождениями, чем в неродственных браках. С другой стороны, в отягощенных семьях отмечена четкая зависимость между частотой рецессивных заболеваний и кровнородственных браков: чем реже встречается заболевание, тем чаще родители больных детей оказываются кровными родственниками. И еще одна зависимость: чем ближе степень родства между супругами, тем выше опасность генетических осложнений для их потомства.

Почему гемофилией (как и цветовой слепотой) болеют только мужчины?

Своеобразный характер наследования этих заболеваний был подмечен людьми еще в древности. Например, в Талмуде содержатся сведения об опасности обрезания у тех мальчиков, чьи матери имели отцов или братьев с повышенной кровоточивостью. Говоря же языком современной генетики, если передача заболевания зависит от пола, такой тип наследования называется сцепленным с полом, или еще более строго, Х-сцепленным наследованием.

В данном случае речь идет об особой разновидности проявления рецессивных генов, которые находятся в одной из половых хромосом, а именно Х-хромосоме. У женщин в норме имеются две Х-хромосомы, а у мужчин одна Х-хромосома и одна У-хромосома. Поэтому у женщин все гены Х-хромосомы парные, как и во всех других хромосомах, а у мужчин непарные, так как У-хромосома не имеет общих генов с Х-хромосомой.

Рецессивные вредные гены, находящиеся в Х-хромосоме у женщин в гетерозиготном состоянии, естественно, не проявляют своего патологического действия. У мужчин же действие этих генов может проявляться, хотя при этом патологические гены не переходят в гомозиготное состояние как при обычном рецессивном наследовании, а находятся в "одинарной" дозе (так называемый половинный генотип). Проявляются же эти вредные гены потому, что в У-хромосоме нет соответствующих им нормальных генов, которые не дали бы развиться заболеванию.

Подавляющее большинство Х-сцепленных заболеваний возникает тогда, когда мать является гетерозиготной носительницей измененного гена в одной из Х-хромосом. При этом никаких проявлений заболевания у матери нет, но каждый ребенок может получить от нее либо "больной", либо "здоровый" ген. Известно, что от отца наследуется или Х-хромосома, или У-хромосома, девочка родится при наличии комбинации XX, а мальчик при комбинации XV. Если девочка получит "больной" ген от своей матери, она тоже станет носительницей заболевания, так как второй - "здоровый" ген, полученный от отца, не даст проявиться заболеванию. Но если "больной" ген попадет будущему сыну, то он заболеет.

Общие критерии наследования заболеваний, сцепленных с полом, следующие:

• никогда не наблюдается передачи заболевания от отцов к сыновьям, поскольку сын никогда не наследует Х-хромосому от отца;
• все дочери больного мужчины обязательно получают измененный ген и являются носительницами;
• здоровые мужчины никогда не передают заболевание своим потомкам любого пола;
• половина сыновей женщин, являющихся носительницами заболевания, будут больными, а половина - здоровыми;
• половина дочерей женщин, носительниц заболевания, также будут носительницами.

Известно, что не бывает правил без исключений. Хотя Х-сцепленные заболевания и называются сцепленными с полом, однако в принципе возможно и появление больных женщин. Ведь теоретически можно провести аналогию с простым рецессивным наследованием и прийти к выводу, что гомозиготные по мутантному гену женщины будут больны точно так же, как и мужчины, с уполовиненным генотипом. Однако на практике это наблюдается исключительно редко. Поэтому последний критерий Х-сцепленного наследования таков: больные гомозиготные женщины при Х-сцепленном наследовании являются исключением, которое наблюдается только в том случае, когда больной мужчина вступает в брак с носительницей того же заболевания.

В общем-то, при редких заболеваниях такие браки почти никогда не встречаются, но их вероятность опять-таки выше при кровном родстве мужа и жены. Действительное подтверждение этому нам довелось наблюдать при исследованиях, проведенных в одном азербайджанском селении, где на протяжении нескольких поколений выявлялось много больных гемофилией . Большинство из них, конечно, составляли мужчины, но были и три явно больные женщины. Все они были дочерьми больных отцов, женатых на своих родственницах по материнской линии.

Что такое наследование по вертикали, по горизонтали и "ходом шахматного коня"?

При графическом изображении родословных (генеалогических древ) семей при заболеваниях с разным типом наследования можно заметить характерные особенности.

Так, в случае типичного доминантного наследования можно проследить прямую передачу заболевания от родителей к детям на протяжении нескольких поколений. Такой характер семейного накопления принято называть наследованием по вертикали.

В случае типичного рецессивного наследования, не зависящего от пола, заболевание чаще всего прослеживается только в одном поколении - у родных братьев и сестер. Это наследование по горизонтали.

И наконец, наиболее замысловатый рисунок имеют родословные с Х-сцепленными заболеваниями. По прямой нисходящей (в поколениях) линии могут чередоваться больные мужчины и их здоровые дочери, внучки, являющиеся, однако, носительницами патологического гена и вследствие этого имеющие больных сыновей.

Иначе говоря, по прямой нисходящей линии между двумя больными мужчинами обязательно должно быть одно или более промежуточных поколений здоровых женщин. Однако некоторые из этих здоровых носительниц в промежуточных поколениях имеют больных братьев (родных, двоюродных), относящихся к боковым нисходящим ветвям генеалогического древа. Вот почему если в родословной связать между собой больных мужчин разных поколений, то получается наследование "ходом шахматного коня".

В классических случаях аутосомно-рецессивного наследования генотип родителей больных имеет вид Аа х Аа (где а - рецессивный мутантный ген А - доминантный нормальный ген).

Такой тип наследования характерен для болезни Фридрейха, гепатолентикулярной дегенерации, спинальной амиотрофии Верднига-Гофманаи Кугельберга-Веландер, атаксии-телеангиэктазии и ряда других моногенных заболеваний нервной системы.

При проведении генеалогического анализа в семьях с предполагаемым аутосомно-рецессивным типом наследования следует принимать во внимание одно важное обстоятельство. Как было указано выше, в соответствии с менделевскими законами доля сибсов, пораженных аутосомно-рецессивным заболеванием, должна составлять около 1/4 от общего числа детей в поколении. Поскольку для современной структуры семей характерно сравнительно небольшое число детей (1-3 ребенка), в большинстве случаев аутосомно-рецессивные болезни проявляются в виде единичных (снорадических) случаев, и наследственно-семейный характер заболевания бывает очевидным далеко не всегда. В такой ситуации отсутствие семейного анамнеза не снимает вопрос о генетической природе болезни и не исключает 25%-й риск появления ее повторных случаев при рождении других детей у данной родительской пары.

Еще один источник ошибок в оценке данного типа наследования проиллюстрирован на рис. 10 на примере большой семьи с аутосомно-рецессивнои мышечной дистрофией, обследованной нами в одном из горных изолятов Северного Кавказа. В данной высокоинбредной семье заболевание наблюдается у 12 родственников из 3 разных поколений, что, на первый взгляд, противоречит модели аутосомно-рецессивного наследования. ()днако ни в одном случае в данной родословной нет прямой передачи болезни от родителей детям, а в пределах каждой конкретной родительской пары характер сегрегации подчиняется всем закономерностям, характерным для аутосомно-рецессивной патологии. Таким образом, сам по себе факт наличия болезни в нескольких поколениях обширной родословной не исключает аутосомно-рецессивный тип наследования, и ключевым при-знаком здесь является манифестация симптомов у части потомства (-25%) при клинически здоровых родителях, являющихся облигатными гетерозиготными носителями мутации.

Правило об отсутствии прямой передачи аутосомно-рецессивной болезни в следующее поколение имеет редкие исключения: такое бывает возможным в ситуации, когда больной вступает в брак либо с другим больным с тем же заболеванием (тип брака аа х аа), либо с гетерозиготным носителем мутации в том же гене (аа х аА). В первом случае все дети унаследуют 2 копии мутантного гена и будут больными, во втором случае заболеет половина детей.

Пример представлен на рисунке (показана родословная наблюдавшейся нами семьи, отягощенной болезнью Фридрейха).
В данной семье больной отец (III-1) вступил в кровнородственный брак с троюродной сестрой, являющейся гетерозиготным носителем мутантной хромосомы, унаследованной от общего предка (носительство мутации подтверждено при ДНК-исследовании). В результате заболевание манифестировало у отца и 3 его детей, т.е. в 2 последовательных поколениях. Такой особый характер передачи аутосомно-рецессивного заболевания называется псевододоминантным. В отличие от истинного аутосомно-доминантного типа передачи болезни при псевдодоминантном наследовании болезнь регистрируется обычно лишь в 2 поколениях и не затрагивает серии последовательных поколений и боковых ветвей родословной. Еще одним признаком псевдодоминантного наследования является то, что оно чаще всего имеет место в случаях кровнородственных браков, поскольку в соответствующих семьях частота носительства мутантного рецессивного гена среди родственников значительно выше общепопуляционной. Накопец, при псевдодоминантном наследовании число пораженных сибсов в каждом поколении больше обычной для аутосомно-рецессивного наследования цифры 25%.